如何有效防止核苷类抗病毒药物的耐药性？

2007年4月转氨酶上升，HBVDNA3.36×107，选择阿德福韦到2007年12月5日不再下降。换了比夫定3个月后病毒变阴，到2010年6月病毒反弹了2.27×10的6次。患者30岁了，想要孩子，不知道该怎么办从患者的治疗过程来看，2007年4月HBV7次，首次使用阿德福韦9个月的病毒5次。该药抗病毒活性最低，病毒7次方需使用抗药门槛较高的药物。07年12月更换比夫定单药，该药1年耐药率>5%，单药1年以上有风险。到2010年6月为止，患者终于发生了耐药性，这时继续使用药物的困难。这必须引起人们的重视用药不能不慎，不能没有计划。十堰市人民医院肝病科李金科如何避免耐药产生？现阶段，核苷类药物治疗开始的6~12个月内耐药性低，在此期间尽量使HBVDNA阴转，决定今后是否有耐药性的可能性。因此，患者在开始治疗之前，必须根据自己的病情(大三阳、小三阳、肝硬化、病毒水平的高低等)，在医生的帮助下，计划长期治疗方案，目的是有效和不耐药。什么是抗药的第一原则？为了防止耐药性，服用核苷类药物的最初6~12个月，必须将病毒水平降低到极限(检查限制的下划线或阴影)。这是第一件事，也是最重要的事情，所以称之为抗药第一原则。如果你想用核苷类药物治疗，还没有开始，请仔细考虑。目前国内有5种核苷类药物，临床试验结果显示，虽然不准确，但一年内可达到的抗病毒效力大致可以排列如下:替诺福韦可以抑制病毒复制9次，恩替卡韦8次，替夫7次，拉米夫6次，阿德福韦5次。如果你是大三阳，病毒水平水平是8次方，当然应该选择恩替卡韦，这是国内能买到的抗病毒能力最强的药，如果你是7次方的话，可以用替比夫定6次使用拉米夫定5次使用阿德福韦。许多治疗结果如此，临床应用存在个人差异，如果有7次方患者，拉米夫一年内，甚至不到一年就检测不出病毒，价格便宜得多，家庭不富裕的人也可以先试用6个月。第一原则的依据是什么？简而言之，第一原则要求尽快将病毒复制降至检测限制的底线。为什么？有两个理由。一、耐药性由于某个点的变异，变异只能在复印过程中发生，病毒复印频率越高，耐药的发生率也越高。把病毒复制降得越低，耐药变异发生率也会越低。二、核苷类药从开始服用，就会从野毒株发生很少数耐药的变异病毒株，它们会转变成耐药变异的cccDNA，贮存在肝细胞的细胞核里。随着治疗的进行，耐药的cccDNA也会累积得越来越多。尽快降低病毒复制频率，耐药性cccDNA可能减少治疗后期发生的耐药性。因此，防止核苷类药物耐药成为乙型肝炎治疗成败的关键！如何做到第一原则？1.如果家庭富裕，即使病毒水平不是很高，最好使用恩替卡韦。例如，你的病毒水平只有5次，无论是恩替卡韦还是拉米夫定，6个月内都可以将病毒降低到检查限制的下划线(每毫升血清500或1000拷贝)，实际上可能有差异，恩替卡韦比拉米夫定的抗病毒效力强100倍2、肝硬化和小三阳肝炎需要更长时间的维持治疗，如果家里有富馀，最好使用恩替卡韦。因为恩替卡韦在3年内罕见耐药，以后改用较低档的药，等于多了3年罕有耐药的安全期。 达不到“第一原则”怎么办？拉米夫定和替代夫定在一年内分别有20%和5%的耐药性，治疗到6个月还没有减少2次，预计1年内也不会下降到检查限制的下划线，为了避免耐药性，最好更换高级恩替卡韦药费负担不起的话，至少要加入阿德福韦的国产药替代丁。目前内地经济还不发达，部分患者病毒水平较高，也使用阿德福韦，少数也可能在几个月内降到检测限制底线，大多数在6个月内还没有降低2次方，转氨酶有时也不正常。虽然效果不好，因为初用核苷类药的“大三阳”患者，阿德福韦在1年内不会耐药，可以等一等再看。如果到12个月时还没有降到检查限的底线，虽然阿德福韦在2年内也很少耐药，继续单药还是不好，为什么呢？当前国内市场核苷类药中的“核苷”有3种（恩替卡韦、替比夫定和拉米夫定），而核苷酸暂时还只有阿德福韦1种。为预防替比夫定和拉米夫定耐药，需用阿德福韦；最后用单药维持，也以阿德福韦较好。任何长期方案，当前用药时间最长的是阿德福韦。阿德福韦短时间内不耐药，但耐药不是突然发生的，而是逐渐积累的，暂时不耐药，今后也有可能积累耐药。